222年，本来已经向曹魏称臣的孙权却败给了刘备。此前已经说好孙权是要送儿子到曹魏做人质的这时却反悔。曹丕一怒之下，任命曹休为征东大将军，任张辽等进攻孙权。也许是该曹休立功，这次出军又得天助，在洞浦（今安徽和珏西南长江边）大败孙权大将等。当时，两军沿江对峙，江东吕范的舰船被大风吹到了曹军这一边，曹休指挥部下一通猛打，连杀带抓，折损对方数千人，大胜而归，被进封为扬州牧。魏明帝曹睿即位之后，加封曹休为长平候。曹休在对吴战争中又屡存胜绩，被加封为大司马，依旧镇守扬州。到这时，曹休的军旅生涯看起来是近乎完美的。屡建军功，宵运亨通。可惜，这种完美并没有持续到曹休战争生涯的终点。
228年，当曹休再次受命和司马懿征下东吴时，也许是因为以前曹休的对手都是些泛泛之辈，这次曹休有轻敌之念，因为陆逊这样的对手过于厉害。老练的曹休终于找出了破绽，面对东吴方面周鲂诈降的引诱，曹休失去了应有的警惕，他亲率10万进军宛城，准备接应周鲂。出发不久，曹休就遭到了东吴军队的打击，这时他才意识到自己是被骗了。但自信有把握取胜的曹休并没有及时撤军，反而自恃人多势众，孤军冒进。不幸的是，这次他可没有以前那么幸运，最后被陆逊打得大败而回。退军途中，风声鹤唳，草木皆哭。驻军在石亭（今安徽潜山县东北），不想屋漏偏遭连夜雨。惨败之后的手下士卒又因为惊魂末定而发生混乱，军器、辎重损失惨重。接连而来的失利使得从未吃过如此败仗的曹休又气又急，连忙向朝廷请罪。虽然朝廷多有抚慰之言，但他终究还是咽不下这窝囊气，不久就因背上的痈疾发作时病死于军中。
综观曹休一生，可以说，他是小有才华。要说才堪大任，就有些勉强。特别是他战争生涯的最后一战，既骄傲轻敌，又自负冒进，完全忘记了自己身为统帅的职责，完全不顾手下10万将士的生死，恰好应了战前吴将朱桓对他的评价非智勇名将。兵败忧愤而死，虽说有些丈夫血性，但却也失掉了身为大将的海量胸怀。