周瑜不愿出借城池。因为他有袭取益州的计划。益州（今四川、缅甸、贵州、广西、陕西各一部）为鲁恭王之后刘璋辖制。南郡是东吴通益州的通道。周瑜想趁交接时先取南郡，可是还没开始便患病身亡。鲁肃接替周瑜，刘备才得到南郡，也得到了为孙权做事的庞统，这位令他朝思暮想的凤雏，第一年，孙权打算借道伐蜀。刘备早有心独吞，与刘璋同为宗室，横兵相阻，孙刘联盟的蜜月期结束了。同年曹操进攻汉中（今陕西汉中）张鲁，刘璋闻讯，恐惧无措，采纳张松迎刘备的建议。这正中刘备下怀，留诸莴亮、关羽守荆州。
与庞统入川。二刘相见，欢宴于涪。张松、法正受到刘备审贿，将益州机密出卖无遗。庞统建议刘备立刻对刘璋下手。刘备不允，他要先收人心，稳扎稳打，孙权眼见刘备人蜀，派人接回孙夫人。刘备与孙夫人并不如传说中恩爰。孙氏骄悍难养，放纵手下横行不法，只有忠正不阿的赵云才稍能节制。夫妻相疑惧分居，渐成肘腋之患。孙夫人当时带上刘禅有绑架人质的味道，幸得赵云截江，刘备待时机成熟突袭刘璋，有法正辅助，所向披靡。只是庞统在战役中阵亡，成为益州之战的最大损失，令刘备痛惜不巳，214年，诺葛亮率军与刘备回师成都。刘璋听说马超也投了刘备，便出城投降了。刘备仅用7年时间完成了隆中战略的基本部署。
第二年，孙权派诸葛瑾索取荆州南三郡长沙、桂阳、零陵。刘备推说等他取了凉州，再还荆州，孙权不听这一套，发兵袭取。此时，刘备势头正猛，竟不顾隆中战略结好孙权的原则，要跟孙权大打出手。直到汉中被曹操攻占，刘备恐益州有失，才与孙权和谈，划湘水为界分荆州，孙权割去了长沙、桂阳，还零陵给刘备。刘备再回头争汉中，让诸葛亮留守，自带法正出征。法正在取益州作战中立下头等大功，红得发紫，诸葛亮也要让他三分。同为刘璋旧部，张松就不那么幸运了。
他算师出必不利，招来祸端。张松得罪过刘备，刘备调侃张松胡子多，张松回敬说刘备是潞涿君 塚涿同音。暗示刘备是太监，这次刘备抓住机会杀了张送。不过张松的估计却不错，曹操虽然败走，但迁走了百姓。刘备费力十天得到一片空地，所得未必能偿其失。刘备遣孟达北攻房陵（在今湖北房县），又信人不专，派养子刘封监守，埋下隐患。转年，刘备称汉中王。颇有俯视中原的意思，高祖刘邦就是从这里打出汉家天下。复兴汉室仿佛指日可待，就在此时荆州这枚定时炸弹响了，孙权不会允许刘备跨有荆益，两家为荆州终有一搏。刘备称王到半年，关羽骄矜大意失荆州，身死敌手。祸不单行，孟达与刘封不协，降魏献上庸。刘封回成都，刘备忍痛将他赐死。时法正病死。又失一臂。这三次打击使刘备在物质和精神上蒙受了空前的损失。不久，汉献帝被害谣言传来，刘备称帝，改元章武。221年他全不在意孙权抛出的橄榄枝，自将兵力军马东征。诸葛亮、赵云竭力劝阻却成耳边风。就刘备的心理素质而言，不会因关羽之死气昏头脑，他是不肯就此失去荆州。大军末拔，张飞遇害，更加深了刘备的悲愤和偏执。他不听黄权的稳妥计策，受阻在夷陵（今湖北枝城西北）魏文帝曹丕遥观战局，叹刘备：岂有七百里营可以拒敌者？果真刘备赔得一干二净，还了白帝城（在今重庆奉节县城东，扼瞿塘峡西口的松江北岸），将县名鱼复改为永安，他终于明白要永安须结好江东，遣使与孙权谈和。只是这一切来得太迟了。
刘备身心俱遭重创，健康每况愈下，223年，病危。刘备临终托孤诸葛亮：君才十倍曹丕，必能安国，终成大事。若嗣子可辅，君辅之，如其不才，君可取之。有人说，这是刘备最后一次收买人心，他深知诸葛亮为人。也有人说，收买人心也用不着说这种话，刘备老糊涂了还有人说自取是给诸葛亮在刘禅不能胜任时选择其他人接班的权力。恐怕除了刘备自己，谁也说不清。刘备另给刘禅留了遗嘱，要他对诸葛亮事之如父。不久，刘备带若对事业未成的无限遗憾死去，终年63岁。从刘备的屡次受挫，从他贸然在夷陵兴兵来看我们可以断定，刘备并不是一流的政治家。他为后人称道，不仅内为打世贬抑曹操，多称其为汉正统，也因为诸葛亮的形象太得人心刘备也不免沾光然。更因为他富舍斗志，愈挫愈勇。从时事业有成，可以想像，寻常百姓的很多情况在他的故事里是有所投射并得以实现了的。读他的故事，平凡的人也会体会不平凡的人生。