夺益州，在《隆中对》中，也是重要部分。益州在诸葛亮的战略部署中，是较之荆州更重要的核心。但刘备取益州时，并没有携诸葛亮前往。而是带了当地谋士法正与诸葛亮与关羽、张飞等共镇荆州。此后，刘备、刘璋翻脸，诸葛亮与张飞、赵云率军入川，助取成都，夺汉中时，法正首倡，并随军出谋划策，诸葛亮则留守成都，负责后援。在夺益州与取汉中这两次对于刘备都可谓是极重要的战役中，诸葛亮的任务更多的是后勤。调其赋税，以充军实。不过，留镇后方倒也并不表明刘备对他不重视。相反，它显示了刘备的信任，几次镇守成都更是如此。刘备入益州，须御用本地人士以博取认同，外来政权无一不循此理。不过，对刘备倾心相付的益州人物并不多，他惟一能信任并重用的法正也在夺汉中时病死。为此，刘备集团在尽力笼络两蜀人士的同时，也开始打造本集团内部强势人物。关羽、张飞等武将逝后，后来就为刘备推审的文武全才诸葛亮逐步走上前台。
当年7月，刘备称帝。拜诸葛亮为丞相，录尚书事。诸葛亮成为蜀汉实权人物。隆中对后，刘备就对诸葛必赞誉有加称：孤之有孔明，犹鱼之有水也。正因有这鱼水之欢，刘备得以从狼狈走向三足鼎立。这一点刘备的认识是很清楚的，他终于彻底将大权交于诸葛亮。诸葛亮秉政，不以一己之私妨公。譬如法正他性情不投，诸葛亮以公义梠取。诸葛执法大概是比较严厉，法正意见不同曾以汉高机人关，约法二章告诫诸葛亮宽刑以待白姓。诸葛亮回答说：君只知其一，未知其二。秦暴虐无道，以苛招致大小怨恨，汉高祖以宽得天下之心，是势之必然。现在刘璋暗弱，威刑不肃，一味以宽待民，导致法统皆失。只有用严法，才使众人知恩，限之以爵，加爵才知舍荣，等等。法正死后，诸葛亮多次为刘备惋惜。诸葛亮用严法不只是一味严苛，而是施之有度，待之以诚。有益于时政的甩仇必赏。犯赃不阿的，虽亲必罚。认罪服罚的，虽重必释。巧言诿过的，虽轻必杀。有严法治理，蜀地一时间秩序俨然，民众都畏而爰之。不少因事下狱的官员，臂如刘巴、廖立等人，虽然被治罪却也服气，并无仇怨情绪。大概诸葛亮的法治，是得到了认同的。以外来政权在蜀地行政，执法严苛而能得广泛认同，诸葛亮治理内政的手段于此可见一斑。不过，任丞相之初的诸葛亮并不能与刘备鱼水相偕。功高震主的道理刘备明白，他也不能完全把权力下放给丞相。诸葛亮的很多建议，他是持待定态度的。而有些时候当诸葛亮完全揣摩到刘备思路，并清醒意识到可能招致失败时，竟然也不敢轻易迸谏，是以刘备发动对外战争时，诸葛亮尽管反对，却也无法阻止。
刘备非但不能用诸葛亮之策，反而对诸葛亮还颇有猜疑。诸葛亮之兄诸葛谨奉使到刘备处，只说公事，竟不入诸葛亮私宅，一叙兄弟之情。况诸葛乔本是诸葛瑾之子，虽说过继给诸葛亮，但终究是自己养的儿子，居然小得一慰父子之情。这极不尽情理的事情，总不是一句公私分明所能搪塞得了的，很显然有双眼睛在瞧着呢。这个刘备，实不如孙仲谋有度。临死之时。刘备又玩起了皇家常做的把戏，一边用李严统率军队，一边以言语笼络诸葛亮，要儿子们事诸葛亮如父。若嗣子可辅，辅之。如不才，则自取之之类的话，无非明确地让他为刘家尽忠。很是可悲，心中的蓝图巳为人主渐弃，个人的坚贞之气，又不为人所现解。当然，刘备临终所嘱，也明确了诸葛亮在国势渐微的蜀汉的实权与地位。第二年，诸葛亮即开府治事。