夷陵一败，当真使蜀汉处于危机存亡中，诸葛亮面临的局势空前紧张。北有曹魏对西蜀虎视眈眈，南有孟获叛乱，南中诸郡随之而起，东面则是刚刚交恶的孙吴。在这二者当中，直接威胁蜀汉的就是东吴。南方叛乱的豪族，多与孙权联系，孙权一概结纳，封以官。对益州原备势力也尽力笼络，封刘璋之子刘循为益州刺史，驻于交州和益州交界处，挑动叛蜀力量。果然最具有变数的也是东吴，孙权向曹魏称臣只是虚与委蛇，不肯送太子为质，于是招来了曹兵压境。刘备死后，孙权派信都尉前去吊丧，以探蜀汉情势，这说明孙权还是为意与蜀汉讲和的。曹魏司徒华歆、司空王朗、尚书令陈群、太史令许芝等都各自写信给者葛亮，说蜀之必是天命，想使他举国称臣，诸莴亮也不一一回信，作一篇《正议》来回应众人的拉拢、劝降。过去，项羽、行仁德之事，虽占据中原神州，最终却身死人手，功败垂成，是力后世永戒。魏主不知审鉴，肯定会有同样下场。你们都是年高之人，这般为他效命，将来也免了祸患。进祖（光武帝刘秀）以老弱病残几万人，摧垮千余万强兵猛将于昆阳之郊。由此可知，正邪之争，不在众寡，正道必胜。魏主曹操，曾经举数十万之师攻蜀，救张合于阳平关，终不过丧汉中之地而还。曹丕比他还差，居然篡夺入皇之位，其败亡更是难免。纵使诸位有苏秦、张仪的辩才，要想诋诬他人，褒颂奸邪，也不过是徒废言词罢了。《军诚》说万人必死，横行天下，有心怀必死之志的勇士一万可横行大下。何况凭蜀汉数十万之众，以正道征讨不义之臣，有什么办不成的呢。这番堪称战前檄文的回复，经过罗贯中的演绎，居然比杀人武器还要厉害：两军对阵，曹魏老臣王朗劝降，诸葛亮大笑，说出上如那番话。上朗听完，气满胸膛，竟然大叫一声、气死于马上。后人有诗为赞：轻摇三寸舌，骂死老奸。这一节，就是约归降孔明，武乡侯骂死王朗当此之时（223年），拥有蜀汉全权的诸葛亮审寸度势，决定再次与孙吴联合，审修盟好，消除后顾之忧。然后全力守南中，安定内部坏境，发展蜀汉实力。以此为基础，防御曹魏进攻，进时北伐中原。
在两国交恶不久即重拾旧章，诸葛亮的贡献可谓不小，为常人所不为。联合东吴，本来就足蜀汉立国之本，此时旧事重提，是得解决问题与危机之关键。决定与东吴东结旧好，要成功地实施还需要适合的人选。这时邓芝进见诸葛亮，说了一些大道理，即派邓芝前去见孙权。邓芝果然不负重望。成功地完成使命，孙权的态度明朗化。断绝和曹魏的关系、与蜀汉重修盟好，双方甚至签了具体的同盟条约。此蜀汉东吴多次互派使者，诸葛亮联吴使者的达到，两国再次结盟，对弱小且屡遭重创的蜀汉来说极为重要。这给了他得以休养生息的机会。一年后，诸葛亮决定平定四川南部、云南东北部和贵州北部一带。
当地居民被称为夷越。夷包括氐、羌二族，属藏语族。越指百越族。223年，益州邵大族的雍闿、胖舸（治所在今贵州凯里市西北）太守朱褒及越离（冶所在今叫川西肖市西南）高定等在东吴挑动下起氏叛蜀〔起初，叛蜀势力有限，雍闿便在少数民族中散布谣言。这样，鼓动了不少少数民族群众参加叛乱。一时间，叛乩几乎遍及整个南中地区。诸葛亮令李严写信给雍闿劝降，雍闿不为所动。225年春。吴蜀联盟又系恢复，蜀汉境内秩序晏然，南中问题提上了议程。诸葛亮命汉中太守魏延加强防务，严备曹魏侵袭；令李严负责东防吴国，严密注意吴魏间军事冲突的进展。以向朗留守成都，调动军饷，以支援南中前方战线。之后。诸葛亮便亲率大军南征平叛。平叛军队自成都沿岷江而下至宜宾（今卯川宜宾），而后氏分二路：马忠进发胖舸，攻朱褒。李恢攻平夷，以抄孟获后方。诺葛亮自北军由河而上〔今四川掸山）至金沙江北岸攻越隽。至秋大时，叛乱基本平定。今天石贵等地有多处与诸葛亮南征奋关的站迹和传说。比如贵州关岭布依族苗族治县之所以名为欠岭，乃是因为益城东有山名关索岭。据说3年南征时这一路的先锋是关羽第二子关索，行军至此山，渴甚，骑马跑过之处有泉水浦出。义岭县南旮陋甲山，传说诸葛亮出征时曾屯兵晒甲于此。
蜀汉以绝对优势的军事力量用几个月的时间平定南中一本不是什么难事。诸葛亮的高明在于他没打单纯凭借军事力量，而是采纳马谡的怠见，制定了攻心为上，攻城为下，心战为首。兵战为下的策略，志在安抚，武力不过是一种不得已的手段。安抚政策显然更见效，很快，胖舸一部儿乎全部归降，李恢方面的进展也很顺利。诸葛亮所率主力一度受阻，可很快转人顺利。高定负隅顽抗以至于死，盂获率余部败退。
在上游的决战中，孟获被擒。为了一次性解决南中问题，就必须使之心服。所以，尽管南中多有花瘴（瘴气），于蜀汉军队不利，诸葛还是释放了孟获，和其再战。孟获又几经努力，仍逃不出诸葛手心，终于跪地下道：丞相大威，南人不复反矣！攻心战略起到很好效果，连孟获这样在少数民族中影响极大的人都心悦诚服，其他人就不用说了。这擒纵的故事传得久远了。
平定了南中，孟获也说了不复再反的话，却不代表所有的事情都解决倘若对平定后的南中安排处置不当，必然激起夷越之人再度反抗。朝中有不少人根据传统作法，认为应该由中央政府派出宫吏来治理。诸葛亮不以为然，他任用当地顺从蜀汉统治的少数民族首领管理当地人民，并没存在当地安插亲信，也没有驻军。他的理出是如果派官吏，必定要留兵，若留兵，就要解决粮食问题，消耗国库资财，不利于攻魏兴汉的既定方针。战乱中，夷越之人与汉人已结血仇，血仇不易消，若留人，必定会再起风云。夷越和汉人的文化价值取向不同，用汉人统治他们即便政策得当，也木必能得到夷越之人的认同。所以诺葛定下了不留兵不运粮的政策，允许南中实行民放区域自治。这时，他选用一些首领和豪帅到朝廷做官，派汉人到那甲一传播牛耕和其他农业知识。改良宗教仪式，制馒头以代人头为祭祀品。这些措施对安抚少数尻族，稳固境内统治，以及加强各民族之间的团结都起到积极的作用。诸葛亮的民族政策是十分成功的。直到今天，在贵州、云南尚有少数地方物品以睹葛为名，如诸葛崖、诸葛铜鼓等。20世纪50年代，有人对国境边上考察，发现有卡瓦人，散居于云南南段未定地界，除信奉原始的拜物教外，还笃信诸葛孔明，他们说一切制度，都是孔明所定。然而孔明南征，足否达到此地，行前还没打确切的证明。大概是随着南中人民向南迁徙，诸葛的名声也扩展开。云南、缅甸人，都将头发截成二撮，中间代表武侯，左右代表父母，每饮茶，必举至额头以小祭服，那呰能说汉活的，都称武侯为诸葛老爹尊敬之余多厂一份亲近。
征南中，平民不以诸葛为敌而恼他恨他，反倒是敬他爱他，实源于其惠政，安抚政策。不用蛮力而用手段巧妙解决问题，诸葛亮对内、对外政策的宗旨是灵活而有效的。这也是以益州之小而能长期鼎足一方的原因。南中问题的妥善解决，为诸葛亮的内政外交提供了新的活力。检察《隆中对》，会发现南抚夷越是与结盟东吴、内修政事同等视之的重要政策之一。平定南中，不仅稳定了内部政局，它还有助于解决蜀汉的粮食、兵源等诸多问题。从现有的记载来看，迁南中有羌万余家补入军队，号称石校，又调胖舸人传诣汉中，同时征调金、银、盐、布、铁、战马、耕牛、等，充军国之用。