平定南中后，诸葛亮着手发展蜀汉经济，蜀地号称大府，但战争时期，却明显不如魏、吴两国效果好。此时，魏连年攻吴不利，逐渐将矛头转叫弱蜀。为避免被动，诸葛亮决定北匕伐魏，一来抢占先机，一来可向雍州、凉州等地发展，内政外交顺利，诸葛亮自觉以一战，便加紧战备，修戍讲武，准备北伐。按《隆中对》的分析，天下有事时，蜀汉可以兵分荆、益两路北上，完成统一大业。荆州失守后，兵分两路的计划已辁不可能实现，唯一的办法就是从汉中出发过斜谷入关中或凉州。226年，曹丕死，曹睿继位。诸葛亮借此新丧可乘之机，227年在做好一切准备之后他进攻汉中，决意伐魏。临行上舍一表，这就是使人感佩的《出师表》，他声称要在危急存亡之秋打开局面，嘱咐刘禅亲贤臣，远小人，妥善处理宫中各务。此后，他亲率大军六出祁山，专意北伐。
228年春，诸葛亮初出祁山，由祁山北上，有子午道、潇骆道、斜谷、箕谷四线，他扬言要由斜谷道取郿（今陕西眉县北〕，派赵云、邓芝率一部分军队于箕谷道发动进攻，并占据箕谷。这一招吸引了曹魏方面的注意力，大将军曹真布置军队在箕谷迎敌，诸葛亮料定敌人上当后，亲率主力沿西汉水上溯，北出远离斜谷的祁县（今甘肃西和北祁山堡）。攻祁山以夺取陇右。祁山附近曹魏守备不强，一时南安、天水、安定三郡同时响应，投降蜀汉，关中也为之震动。魏明帝曹睿见事不妙，亲占西镇长安，以张合为前锋引军急进，在陇山附近与蜀军对阵。蜀汉前锋进至街亭时，与张合遭遇，前军指挥可谡不顾诸葛亮部署，上山扎营，打算居高临下发动攻势，不料反受围困水路被切断，粮草也不得供应，只得突围，失利后，仅保存王平所率2000人。街亭失守，进无所据，无奈之下，诸葛亮退回汉中。后撤时，诸葛亮拔两县下余家总算捞回一些补偿。
这战，本以诸葛亮失败告终。为了给神机妙算的诸葛丞相挽回点面子，罗贯中在《三国演义》中给他安排了一出空城计，街亭失守前军败退，司马懿率大军杀奔诸葛亮的大本营阳平城。一时间情势危险，要知道在诸葛营中只剩2500军土，留守的又净是些文官。顿时众人大惊失色。只见诸葛亮镇定自若。大开城门一面命人将旌旗取下藏起，一面让20名军上扮作百姓清扫街道，他自己只带童子两名。城头敌楼前倚栏而坐，焚香操琴。司马懿杀到，见城中这般情形，大为狐疑，大军众到，竟然无所防备，不是有埋伏是什么？思虑之下不敢攻城，领大军退走。妙计得逞的诸葛亮于是躲过一大劫。其实，罗贯中的描绘还是有一点根据的。空城计事出郭冲二事（郭冲为朱晋时人）的记载：诸葛亮屯军于阳平，遣魏延等人率大军东下，只派万人留守。司马懿２０万人，正好与魏延军错道，来到阳平，距诸葛亮仅60里。派人侦探，得知诸葛亮在城中兵少力弱，诸葛亮也知道司马懿率大军逼近，此时魏延等人巳远去，所有的将领、士兵都大惊失色，不知该怎么办。渚葛亮则神情自若，下令军中偃旗息鼓，不得妄出，又令大开4个城门派几人作洒扫状，司马懿知道诸葛亮老成持军，见他势弱反镇定，于是判断城中必有伏兵，于是引军而走。这段记载。为三国志做注的裴松之认为不合事实，他分析：诸葛亮初次屯军阳平时，司马懿还只是荆州都督，镇宛城。立到曹真死后，他才开始在西线负总责。在此前后，不可能有阳平交兵这事。更重要的是，这一出空城计不合情理。既有力大军，肯定数倍于対手，又何必怕埋伏，更何必退走呢？苦心极虑、蓄势而发的诸葛亮一战而溃，懊恼、沮丧甚至后悔情绪自然不可免，军队的士气也大受打击。为此，诸葛亮挥泪斩杀爱将马谡，以严肃军纪，激励人心。同时上书刘禅，要求自贬二等。