赤壁一战的胜利，主要得益于周瑜的运筹帷幄。苏轼《赤壁怀古》对周瑜羽扇纶巾形象的刻画很是传神。因为这场著名的以少胜多的战役，周瑜的雄姿英发得以千古流传。更应该看到周瑜、鲁肃等人的政治抱负、战略眼光和手中的实力，才是孙吴政权鼎足江东的根基。一战而胜后，周瑜积极在荆州争夺地盘。他一面在南郡与曹仁隔江相对，准备内决一战，一面派甘宁西夺夷陵，占据战略要地。在之前的夷陵之战后，曹仁见他势弱，立即分兵去夺。甘宁被围闲，总忙向周瑜求救。当时，南郡争夺战尚未打响，周瑜听从吕蒙建议，留凌统率大军守南岸，他自己则和吕蒙前去解围。不久，夷陵之围得解周瑜回到军中，率部队渡江驻屯，要与曹仁决战。战斗中，周瑜身先士卒，结果右臂被流矢射中，军队退回。此后，曹仁借机进攻，周瑜带伤上阵，激励将士奋勇向前。一战之下，曹仁大败，周瑜于是尽得南郡之地。荆州地盘落人吴人手中。
按周瑜的想法，荆州到手后，下一步是一面稳定荆州，一面继续西进，夺取益州。此时，在对待刘备的问题上周瑜与孙权、鲁肃产生分歧。赤壁之战后刘备前往江东，与孙权结亲，并要求荆州地盘。周瑜认为刘备寄寓，有似养虎，让当初寄居在刘表手下的刘备做荆州之主，势必危及江东政权。他提醒孙权预防刘备反噬，主张借机将他滞留江东，同时将关羽、张飞二人分开，各置一方。以这二人为质，收服他们的士众，则长江以南、荆州以西大事可定。周瑜的想法，实质上代表了当时军队将士的普遍意见。照他们的想法，江东军队是足以对付北方曹操大军的，并不需要倚赖刘备的力量。不过，孙权为了联合刘备与鲁操抗衡，听从鲁肃的建议结好刘备，让他领荆州牧，治公安（在今湖北公安四北）周瑜的提议被否决。看来，风流潇洒的周郎也有不得志的时候。
孙权给周瑜的任务，依然是守护西部敏感地区。周瑜受拜偏将军，领南郡太守，屯据江陵。当时江东部分将领主张对荆州及其以西地区用兵，拓展地盘，以增强实力。周瑜更是极力主张向西进攻益州。这一次，孙权同意他的建议，命他整军而发。不料英雄命短，周瑜刚率军抵达巴丘（又名巴陵，今湖南岳阳），就大病骤发不治身亡，军队只好退回。这一年，他年仅36岁，正当英武之年，周瑜之死，引得孙权大的悲伤，他流着泪哀叹说：周公谨有王佐之姿，突然去世，我真不知以后靠谁来保住江山？甚至几年后称帝时，也不忘周瑜的功劳，对公卿大臣们说：要是没有周公谨，我哪能有今天啊！