鲁肃的称赞，令吕蒙格外自豪。一贯谦逊的他，这时也不免得意。士别三日，即更刮目相待了。也难怪，他本来只是一个武人，不通文墨，到现在谈起战略谋划，连鲁肃都不惜赞词，翘翘尾巴那是很自然的事。何况连孙权都在赞叹：人长而进益，如吕蒙，盖不寸及也。富贵荣显，更能折节好学吕蒙的学习态度和学习能力打动了孙权和鲁肃，鲁肃更是由轻视变为深相接纳，称为好友。这两人的及时认可，为将来吕蒙代替鲁肃埋下了伏笔。
在对待关羽问题上，吕蒙的见解能获得鲁肃的肯定，确实显示了吕蒙的过人之处。周瑜也主张夺回荆州，进取西蜀。对刘备集团夺取的政策寸步不让。吕蒙同他一样，是个主战派，不愿意对关羽妥协。按他自己的话说是：夺荆州后，征驻南郡，潘璋驻内帝，蒋钦循江上下，我占据襄阳，自可防御曹操，不必依赖关羽。鲁肃则主张友好相处，尤其不愿意在荆州问题上兵刃相见。当然，他对关羽的盛气凌人也有怨气。吕蒙提出的治关（羽）政策内容如何，已不得而知，不过就鲁肃的反应来看，这些建议想必在战略角度高人一筹，否则不会引来意见一向相左的鲁肃发出非复吴下阿蒙的惊叹。
此后，孙权派吕蒙夺荆州南部长沙、零陵，桂阳三郡，鲁肃没有提任何反对意见，大概与吕蒙的五策有关。有鲁肃的支持，吕蒙在荆州南部行动自如。长沙、桂阳两郡太守听说吕蒙率军杀到，望风而附。只有零陵太守郝普自恃城池竖固，不肯投降，吕蒙移军直抵零陵城下。此时，刘备见事关重大，急忙从成都赶到公安，亲自坐镇前方，命关羽南下与吕蒙争夺二郡。孙权也赶到，命鲁肃率大军在益阳挡住关羽，他担心关羽锐不可当，急忙下书命斗蒙舍零陵，赶往益阳协助鲁肃。吕蒙大军巳到零陵，决定尽快解决郝普，然后回益阳。原来，他经过长沙时，巳经专门找了一个郝普的同乡旧友邓玄之，准备到达零陵后前去诱降。孙权信到后，他秘而不宣，攻城前，先召合众将，说吴主正发援军征零陵，然后有意对邓玄之说，郝普只知忠义，不识时务。现在他的主子刘备在汉中被夏侯渊围困。吴主率大军亲临南郡，关羽也不可能有什么作为，最近他被孙权击败，不敢轻举妄动了。这些事情都是你最近亲眼看见的，关羽自顾不及，哪还有力量救零陵？为了夺取零陵，吴主不断派兵增援，发誓要拿下它。郝普若能统一将士之心，确实能守上一段时间。但后援不继，他又能守多久呢？城破身死是必然之事，但这有什么意义？不过使亲人、百姓、士卒白白送死罢了。郝普一定是以为援救不久会到，才有坚守之心。你进城之后，不妨将实情告诉他，劝他重新考虑。这段话，自然是蒙邓玄之，让他上当。军事形势究竟如何，邓玄之知道的并不多，不过长沙、桂阳的情况，他是亲身经历了的，确如吕蒙所说，形势对郝普不利。吕蒙说得诚恳，他也就相信了。进城之后，他就把吕蒙那番话当真跟郝俜说真就劝郝普出降。好友如此说，郝普不敢不信，决定投降。吕蒙火喜，马上派出四员大将，带人分守城门。郝普一出城，他就迎上去，拉住郝普的手，哈哈大笑。郝普被他笑得丈二和尚摸不着头脑，吕蒙于是把孙权让他撤离零陵的信给郝普看，郝普看完，知道刘备在公安，关羽南到益阳，气坏了，却也无可奈何。吕蒙派人守住零陵，率军迅速赶往益阳增援。不久，双方以湘水为界，划分了势力范围，荆州之争暂时平息。
217年，吕蒙取代鲁肃在陆口（今湖北嘉鱼县西南长江南岸）统军与关羽对峙。对关羽的态度，鲁肃主军政时，吕蒙就主张坚决对抗，他自己在陆口当大任后，竖持不妥协政策。他的想法，与孙权一致，是要在适当时候对关羽下手。不久，时机来到。219年，关羽利用曹操在淮南与孙权交战的机会，亲率大军进攻樊城（今湖北襄樊市樊城）。吕蒙意识到这是一个绝佳的机会。他飞书孙权，建议乘机袭其空虚。为了万无一失，他进而向孙权献策自己称病，吸引关羽撤掉防吴之军。孙权同意，吕蒙于是称病回朝，建议陆逊接任。关羽果然上当，将后备军大部分开往樊城前线。吕蒙秘密返回，途中，他将精兵全部藏于船中，外面装成商人模样，结果瞒天过海，直接抵达关羽老巢。江陵、南郡守将不战而降，吕蒙尽得其地。关羽闻讯赶回时吕蒙已布置防守，牢牢占住城池。不得已之下，关羽走麦城，终于失败，荆州至此落入吕蒙之手。同年底，称病出奇兵的吕蒙托语成灾，当真染病不起。孙权为了挽救他的生命，置于内宫治疗，也无济于事，一代将才就此陨落。