222年二月，刘备前锋进至夷道兹的猇亭（在今湖北宂都市北古老背）。吴安东中郎将孙桓驻此被围，向陆逊求救。陆逊经长时间观测地形，决定按兵不动，他劝慰急欲出兵的将领说：刘备举大军东下。锐气正盛，而且居高临下，如冒昧与他对攻恐怕机会不多，万一不利，就会大伤元气，造成整个局势的被动。刘备绕山行军，进展缓慢，士气会逐渐低落。
到时候再找克敌制胜的办法，就容易得多：他的用意很明显，就是以逸待劳，稳守制敌。就当时的形势而言，这着昆然是一步好棋。不过，吴军诸将却不理解，他们希望出战。为了贯彻自己的战争意图，陆逊不得不严令诸将，不得擅门行动，直恃两军对峙。陆逊一直按兵未动。刘备只得在夷陵扎营待战。
等了近7个月之后，陆逊意识到刘备军队锐气已失，可以实施反攻了。于是向孙权上奏：夷陵是关系荆州存亡的战略要冲。易攻不易守，必须先把它拿下米。我观察刘备大军，舍船就步，处处结营。现在可以对他大举进攻了。他筹划的夷陵大战也就随之爆发。刘备在山林附近树棚连营，确实犯了兵家大忌。陆逊抓住有利时机，乘起风的天气，命兄军将每人持一捆茅草，在战线上同时火攻，蜀军营赛顿时火焰贯天。陆逊率将士乘火攻击，终于大败蜀军，刘备也被迫逃往白帝城（在今重庆奉节县东白帝山上）。《三国演义》在此时又插人了一个颇富玄机的故事。说陆逊大获全胜后，引兵追袭刘备到夔关附近时，遇到充满杀气的石阵。陆逊不知是诸葛亮布下的八阵图，心中疑惑，让部队停驻，只带了儿十骑进了石阵去看究竟。没想到进去后，突然风声大作，飞沙走石。想退出，又根本无路可出，后来幸得诸葛亮岳父黄承彦直指引，才从生门走出。至此，陆逊知道自己不是诸葛亮对手，马上下令班师。这么个神神道道的故事，现代稍有常识的人，都会明白其虚妄。其实虚妄除外，它还有更大的破绽：陆逊根本就没有率大军顺势追击。刘备遁逃时，徐盛、潘璋等人认为应该继续大举进攻，彻底击垮刘备，甚至消灭蜀汉政权，陆逊并不同意。他深知，吴、蜀相攻，曹魏方面必然会有动静，下令回师。果然，不久曹丕大举伐吴。
夷陵之战中，陆逊展现了他稳重、善于审时度势的军事指挥艺术，后人视之为经典战例。回师后，孙权即拜他为辅国将军，领荆州牧，封江陵候。此后，更显荣宠。以后，陆逊以大都督在皖城大破曹休。较之夷陵之战，这一战规模小得多，孙权还是大加赏赐，赠予大量御物上珍。黄龙元年，拜上大将军。赤乌七年，代颐雍为丞相。与周瑜、鲁肃、吕蒙相比，陆逊在孙氏政权的地位更高，245年，陆逊63岁时去世了。