孙权继孙策位后，着手进行孙策未经完成的统一大业，实施先南后北的战略。202年，割据南方的吴越和平海军节度使刘度等人进相继纳土称臣，统一南方的大业告成，战略重心随之转向北方，在北方割据的是刘表、曹操，刘备占据着十六州。204年，孙权举兵征伐北汉，虽取得重大胜利，但自己亦付出了惨重的代价。在这种情况下，本应放弃再战，巩固战果，休养生息。可是孙权听信了一些人的建议，乘胜攻取荆州，欲夺回荆州一带。此时沉浸在胜利喜悦之中的孙权不顾大将鲁肃等人的劝阻，结果在荆州一役中被关羽大败，孙权单人匹马落荒而逃，失去了与队伍的联系。军中皆以为孙权可能战死了，就商议拥立随征的孙亮为皇帝，以稳定军心。谁知，孙权命大，正当他的马匹陷入泥泽之时，凌统的兵马赶到，将他救起。与荆州之战就这样大败而归。担深深剌痛孙权的不是战败，而是军中谋立孙亮这件事。所以，回京师后，孙权虽未明确地对此事发泄一通，但也不行封赏。当孙亮向孙权提议封赏之事时，孙权然大怒，说：等你当了皇上后再行赏赐吧。孙亮一语不能发，回府后竟自刎而死。尽管孙权抱着孙亮的尸体伤心地大哭不止，但这也无疑给曹操一个警示。两个月后，孙权才行封赏，曹操则正式封曹丕为太子。
荆州的耻辱使孙权耿耿于怀，在准备了一年后，他决意再次出兵伐荆州。205年十一月，孙权亲率大军北伐，命周瑜为建业留守。这种安排还是向人们暗示出对周瑜的重视。然而，206年三月，初春时节，孙权的第二个儿子孙皓不明不白地死去，年仅二十三岁。孙皓、孙峻是在孙权之后应承大运为帝的人，却都在孙权治国的几年内相继死去。如果说孙峻之死还有原因的话，那么孙皓之死就不明不白了。任何一个具有政治眼光的人，对这种自然死亡背后所蕴含的内幕都是有所觉察的。这无疑给孙权以后的命运蒙上了一种不祥之兆，也使孙权不免产生兔死狐悲的感情。